集中治療室で機械的に換気された患者は、長い間、何らかの形の精神的障害を患っていることが知られている。現在、研究者は、なぜこれが起こるかを説明する分子メカニズムを明らかにしている。
この研究は、スペインのオビエド大学、カナダのセントマイケル病院、ペンシルバニア大学のペールマン医学部の研究者によって行われた。
研究者らは、集中治療室（ICU）の患者の最低30％が、不安、うつ病、および最も一般的なせん妄などの何らかの形の精神機能不全を患っていると言います。彼らは、機械的に換気された患者のせん妄の発生率は約80％であることに注意している。
彼らは部分的には海馬の損傷の結果であるかもしれないと仮説を立てたが、どのように換気がこの損傷を引き起こすかは不明である。
ドーパミンがアポトーシスの原因
研究者らは、ICUで機械的に換気された患者のなかに精神的な障害がある理由を説明する分子メカニズムを発見しました。
彼らの研究のために、研究チームは、換気されていない対照マウスの脳と一緒に、低圧または高圧の換気に接続されたマウスの収穫された脳を分析した。
対照マウスと比較して、換気したマウスは、プログラム細胞死（PCD）のプロセスであるアポトーシスの結果として、海馬の神経細胞死の証拠を示した。
研究チームは、アポトーシスプロセスが、ドーパミンによって誘導されるAkt（通常、ニューロンのアポトーシスを妨げる分子）の抑制によって引き起こされることを発見した。
彼らは、換気されたマウスにおいて、Akt抑制が海馬で明らかに明らかであり、脳のその領域におけるドーパミン（高ドーパミン作動性）のレベルの増加と関連していることに注目した。換気されたマウスはまた、ドーパミンの合成に重要な酵素であるチロシンヒドロキシラーゼの遺伝子発現の増加を示した。
その結果、ドーパミンの上昇は、海馬におけるドーパミン受容体の活性化の強さを増加させる、と研究者らは言う。
これらの知見を確認するために、研究者らは、2型ドーパミン（D2）レセプターブロッカーをマウス群の脳室に注射した。これは、海馬における換気誘発アポトーシスを有意に減少させた。
Dysbindin-1 ‘は、アポトーシスに対して保護する
研究者らは、細胞表面D2受容体のレベル、認知、潜在的に精神病のリスクに影響を与えるタンパク質であるdysbindin-1の海馬における換気およびドーパミン上昇の結果を分析することを検討した。
結果は、高圧換気を経験したマウスがジスビンジン-1Cの遺伝子発現の増加を示したことを示した。その後、換気されたマウスは、ジスビンジン-1Cのタンパク質レベルで遺伝子発現の増加を示した。
ドパミン単独では、海馬スライス調製物を分析するとdysbindin-1Cに対して同様の効果を示したが、これらの効果はD2受容体によって阻害された。
研究者らは、dysbindin-1は細胞表面D2受容体を減少させることができ、アポトーシスから保護することができるため、換気マウスにおけるdysbindin-1の発現が換気誘発海馬アポトーシスに対する「代償応答」を引き起こす可能性がある。
これは、ICU患者に潜在的に適用できる可能性があることを示唆している。追加の研究所見では、息切れした人工呼吸器の海馬ニューロンにおいて全dysbindin-1が増加したが、換気されていない人では増加しなかった。
新薬および改善薬の可能性
ICUの換気の結果として脳機能への悪影響を解決することができる特定の分子経路を引き起こす可能性のある新薬の潜在的開発と同様に、既に確立された薬物の新しい用途につながる可能性があると研究者らは述べている。
Penn Medicineの精神医学科の神経生物学の助教授、Konrad Talbot博士は次のように述べています。
ICU患者の機械的換気の負の認知効果を最小限に抑えるためD2受容体アンタゴニストの使用を再評価し、dysbindin-1C発現の上昇がこれらの影響を減少させる可能性を評価する必要性を示している」
