本誌に掲載された新しい研究では、アルツハイマー病の発症において重要とされる遺伝子、ApoEの新たな役割が明らかになりました。この新たに得られた理解は、研究者にすぐに状態を治癒させることを望む新しい治療標的を与えてくれることを望みます。
新しい研究の上級著者は、ミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部の神経学科のDavid Holtzman博士です。 Dr. Holtzmanが率いるチームは、アルツハイマー病の発症におけるApoE4遺伝子変異の効果を調べた。
ApoEは、脂肪と組み合わせてリポタンパク質を形成するタンパク質アポリポタンパク質Eを生成する遺伝子である。後者は血流を介してコレステロールを運ぶ。
ApoEは異なる変異体または対立遺伝子を有する：e2、e3およびe4。研究によると、ApoE4（ApoE4）は、キャリアがアルツハイマー病を発症する劇的なリスクにさらされることを示しています。
事実、この遺伝子のコピーを1つ持つ人々は、この種の認知症を発症する可能性が2〜3倍高く、遺伝子の両コピーを有する人々は、この疾患を有する可能性が12倍高い。
さらに、脳病理学の研究により、ApoE4を有する人々は、脳に蓄積されたアミロイドベータプラークの多くが存在することが示されている。ベータアミロイドは、アルツハイマー病患者のニューロンからニューロンへのシグナル伝達を阻止する、塊状のタンパク質である。
したがって、ApoE4がアルツハイマー病においていくらか重要であることは知られているが、この遺伝子が疾患形成に寄与するメカニズムは不明である。
Holtzman博士と彼の同僚による新しい研究は、このメカニズムについてのいくつかの光を放つ。彼らの発見は、ApoE4が、アルツハイマー病：タウに関連する異なるタンパク質によって引き起こされる損傷を悪化させることによって「機能する」ことを示唆している。
ApoEはマウスのタウ被害を増幅する
健康な脳では、タウタンパク質は栄養素やその他の供給源をニューロンに輸送するのに役立ちます。しかし、アルツハイマー病に罹患した脳において、タウは、この本質的な輸送系を分解するもつれを形成する。
Dr. Holtzmanとチームは、マウスのモデルを設計しました。マウスモデルでは、げっ歯類に改変型のヒトタウがあり、それらを形成させる傾向がありました。
彼らは、マウス特異的ApoEの代わりに、ApoE遺伝子のヒトバージョン、すなわち、e2、e3、およびe4を運ぶようにマウスを遺伝子操作した。
研究者はマウスを9ヶ月追跡した。この時点までに、e4対立遺伝子を有するマウスは最も神経変性を示したが、e2を有するマウスは最も少なかった。
ApoE変異を有するマウスでは、記憶のために重要な脳領域である海馬および嗅内皮質は萎縮した。これらのマウスは脳損傷を示し、多数の脳細胞が死亡した。
この研究では、ApoEが存在しない場合、タウのもつれが有害ではないことが判明しました。実際、ApoEを欠損したマウスは脳損傷を全く示さなかった。
チームはまた、ApoE4を有するマウスの脳における免疫細胞が活性化され、強い炎症応答を示唆することを発見した。対照的に、ApoE4を欠くマウスは、免疫細胞の活性化を示さなかった。
「ApoE4は、炎症反応がはるかに高いため、傷害を引き起こす可能性が高い炎症であるため、他の変異型よりも多くのダメージを与えると思われる」とホルツズマン博士は説明する。
「しかし、アポEのあらゆる形態 – でもAPOE2は – 。タウの集約と蓄積されたときにある程度有害な最善のことは、脳内にまったくのApoEを持たないために、この設定内にあるように見えます」と彼は付け加えました。
ApoEの減少は病気をブロックするかもしれない
研究者らは、ApoEがヒトの脳内で同じ役割を果たすかどうかを調べるために、タウの病変で死亡した79人の剖検サンプルを検査し、これらの人々が有するApoE変異体を調査した。
分析によると、ApoEのe4変異体を有するものの脳は、変異体を有さないものよりもより重篤な損傷を示した。
「私たちの発見が他の人によって再現されたと仮定すると、疾患の初期段階にある人々の脳におけるApoEを減少させると、さらなる神経変性を防ぐことができると私は考えている」とHoltzman博士は言う。
彼は、ApoEはコレステロールの輸送に重要であるため、遺伝子を欠く少数の人々は、コレステロールの蓄積の結果として心血管疾患を完全に発症することを説明している。
認知的には、タンパク質の明らかな役割はないようです。 「ApoEを持たない人が歩いていて、認知的にうまくいきます」とホルツマン博士は言う。 「正常な脳機能には必要ないと思われる」
彼はこれまでのところ、研究はタウまたはベータアミロイドのいずれかを減らすことに焦点を当ててきたが、ApoEはまだ標的化されていないと指摘する。
タウが蓄積すると、」脳が退化[…]我々はアポEがあるとき、それは我々がアポEレベルを下げることができれば、我々は病気のプロセスを停止することがあり得ることを意味タウの毒性機能を、増幅していることがわかった何”
Dr. David Holtzman
