研究者らは現在、筋萎縮性側索硬化症において役割を果たすことが知られているSOD1というタンパク質の機序を研究し、いくつかの驚くべき発見を明らかにした。
研究者らは、SOD1の小さな凝集体が神経学的疾患を引き起こす可能性はあるものの、より大きな凝集体が実際にニューロンを保護するのに役立つ可能性があることを発見した。
主任研究者Cheng Zhu、Ph.D. – チャペルヒルのノースカロライナ大学（UNC-チャペルヒル） – と同僚は最近、
ルーゲーリッグ病としても知られている筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、米国における約14,000〜15,000人の人々に影響を及ぼすと推定される神経変性疾患である。
ALSでは、自発的な筋肉運動を制御する神経細胞である運動ニューロンが徐々に悪化する。病気が進行するにつれて、症状は悪化し、結局状態の人々は歩く、話す、そして呼吸する能力を失う。
ALSの治療法はなく、呼吸不全の結果として大部分の人々が死亡する。これは、症状の発症から3〜5年以内に最も一般的に起こります。
ALSの正確な原因は不明のままであるが、研究者らはSOD1遺伝子の突然変異を潜在的な原因と同定している。
研究は、これらの突然変異が毒性SOD1タンパク質の生産をもたらし、これらが運動ニューロンを破壊し得る繊維状凝集体を形成することを示唆している。
トリマー、フィブリル、およびニューロン
Zhuらが説明しているように、SOD1タンパク質によって形成される2種類の繊維状凝集体がある：SOD1タンパク質が数個しかない小さな凝集体。いくつかのSOD1タンパク質を含むより大きな凝集体またはフィブリル。
これまでの研究では、3つのSOD1タンパク質（三量体と呼ばれる）でできた繊維状凝集体が、運動ニューロン様細胞を破壊する可能性があることを発見しました。しかし、より大きなフィブリルの毒性の証拠は希薄であり、多くの研究がニューロンに害を及ぼすことを示していない。
さらに、チームは、運動ニューロンからより大きい繊維凝集体を除去するために開発された薬物は、臨床試験では成功を示さなかったことを指摘している。
これは、より大きな繊維凝集体がニューロン死の原因であるという疑問を招くか？朱（Zhu）らは、三量体と大きなフィブリルのニューロンへの影響を比較することに着手しましたが、これは困難なことではありませんでした。
Zhuは次のように述べています。「三量体などの小さな構造は、大きな構造を形成する途中で過渡的に存在する傾向があるということです。
「しかし、我々はSOD1突然変異を見つけることができました」と彼は付け加えます。「これは三量体構造を安定化させ、より小さな構造を犠牲にして大きな原繊維の創造を促進する別の突然変異を安定化させます。
「タンパク質の2つの種の効果を分離することができました」
大きなフィブリルは保護し、破壊しない
彼らの研究では、研究者らは、ALS患者で破壊された運動ニューロンを模倣した細胞に対する変異SOD1タンパク質の効果を評価した。
研究者らは、正常SOD1タンパク質を保有する運動ニューロン様細胞と比較して、主に三量体を形成する突然変異SOD1タンパク質が運動ニューロン様細胞を死滅させることを見出した。
「様々なSOD1突然変異体を見ると、毒性の程度は三量体形成の程度と相関していることがわかりました。
しかし、突然変異SOD1産生タンパク質が三量体を抑制する大きなフィブリルを形成すると、運動ニューロン様細胞の機能は正常SOD1の細胞と同等であることを発見した。これは、大きなフィブリルがニューロンを保護し、破壊しないことを示唆している。
研究者らによると、これらの知見は、SOD1遺伝子の突然変異によって引き起こされるALSの潜在的治療法である可能性があることを示している。
そして可能な利益はALSに限定されないかもしれません。パーキンソン病およびアルツハイマー病を含むいくつかの神経変性疾患は、フィブリル型凝集体によって引き起こされる。
「SOD1に関連するALSはすべてのALS症例のほんの一部であるが、SOD1凝集における神経毒性の起源を明らかにすることは、神経変性疾患の全クラスの根底にある原因を明らかにする可能性がある」
上級著者Nikolay Dokholyan、博士号、UNC-チャペルヒル
研究者らは現在、突然変異型SOD1タンパク質がどのようにして三量体を産生し、それらの形成を阻止できる薬物を同定するかについてより詳細に検討する予定である。
