研究者は、標的となる生物学的療法であるErbitux（セツキシマブ）による治療が最も成功する可能性が高い転移性結腸直腸癌（mCRC）の状態を絞り込んだ。先月、ストックホルムのストックホルムで開催された欧州腫瘍学会（ESMO）会議で発表された2件の研究結果は、腫瘍に特定の共通の遺伝的メイクアップを持ち、がんの拡がりが肝臓に限定され、潜在的な治癒手術に75％以上の可能性があります。二次腫瘍が治療によって十分に収縮した場合、それらは外科的に除去することができる。外科医が腫瘍のすべての痕跡を取り除くことができれば、患者は技術的に治癒され、長年生きることができます。がん専門医は、がんが何年も後に再発することがあると知って「治す」という用語を使用していますが、歴史的には、10年後には、すべてのがんを取り除いた5人の患者のうち少なくとも1人がまだ生きています。
自然または「野生型」状態でKRAS遺伝子を発現する結腸直腸癌腫瘍は、ESMOでの2つの研究でアービタックスおよび化学療法に対して高い応答を示したが、化学療法単独に対する応答は低かった。 KRAS遺伝子の突然変異バージョンを有する腫瘍を有する患者は、それらの化学療法レジメンにアービタックスを添加することによるさらなる利益をもたらさなかった。
ここ数年のうちに科学者は、KRAS遺伝子が癌細胞の増殖と増殖に関与するタンパク質に影響を与えることを発見しました。野生型KRAS遺伝子は、腫瘍細胞の表面の上皮増殖因子受容体（EGFR）に結合する増殖因子によって活性化される。 ErbituxのようなEGFR阻害剤が受容体をブロックすると、野生型KRAS遺伝子活性は停止する。しかし、突然変異KRAS遺伝子は、持続的に活性化された形態であり、従って、EGFR阻害剤によって「消滅」することはできない。その結果、EGFRが活動を指示する必要がないため、癌の増殖を刺激する。突然変異型KRAS遺伝子を有する腫瘍は、アービタックスに反応しないかもしれないが、それらは依然として化学療法に対して受容性であり、これらの腫瘍型に対する化学療法の有効性を高める薬剤の開発に関する研究が進行中である。
CRYSTAL明確な発見
新たなデータは、大規模な無作為化第III相試験CRYSTALからESMOで発表され、ErbituxとFOLFIRI化学療法による第一選択療法とFOLFIRI単独療法が1198人のmCRC患者で比較された。この試験では当初、患者の腫瘍に野生型または変異KRAS遺伝子があるかどうかは考慮されていなかった。現在、研究者らは腫瘍サンプルを分析するために戻ってきており、およそ3分の2が野生型および3分の1の突然変異KRAS遺伝子を有することが分かった。野生型KRAS患者の治療成果と突然変異KRAS患者の治療結果を比較することにより、彼らはKRAS因子がいかに重要であるかを評価することができた。
化学療法を受けたErbituxを追加投与した野生型KRAS遺伝子を有する患者は、良好に反応する可能性が高く、がんが悪化する可能性が低く、転移の完全な外科的除去を受ける可能性がより高いその薬を受け取っていない。グループとして、彼らはErbituxを化学療法に追加しなかった人々よりも長く住んでいました。突然変異KRAS遺伝子を有する人々は、化学療法を用いてErbituxを受けたかどうかに関係なく、あまりうまくいかなかった。
CRYSTAL試験では、参加した元1198人のうち540人（45％）がKRAS状態について評価できる腫瘍組織サンプルを有していた。これらの3分の2（346人（65％））がKRAS野生型遺伝子を有し、3分の1（35％）のKRAS変異体を有していた。突然変異KRAS遺伝子を有する患者の40％がFOLFIRI化学療法治療に応答した、すなわちそれらの腫瘍は縮小したが、Erbituxを添加しても応答率は増加しなかった。しかし、野生型KRASの患者のうち59％がErbituxとFOLFIRIに全体的に反応したのに対し、FOLFIRI単独では43％でした。さらに、野生型KRASおよび肝臓に限定された腫瘍を有する患者のうち、77％がErbituxおよびFOLFIRIに応答していたのに対して、FOLFIRIのみに応答した患者は50％であった。ベルギー、ルーヴェンのガストイスベルク大学病院のリード・エリック・バン・カツェム教授は、「これは非常に高い反応であり、4人のうち3人が腫瘍を十分に縮小して外科的に切除できる可能性があるため、削除された）、これは治癒につながる可能性があります。
1年で、野生型KRAS遺伝子を有する患者の43％が、化学療法単独では25％と比較して、併用療法を用いてその病状をチェックしていた。 CRYSTAL試験の全生存率データから、Erbituxおよび化学療法を受けた場合、野生型KRAS患者の半数以上（51％）が2年後にまだ生存していたのに対して、化学療法のみを受けた患者の41％野生型KRAS患者の平均生存期間の中央値は、アービタックスおよび化学療法群で24.9ヶ月であったが、化学療法のみを受けた患者では21ヶ月であった。この分析が行われるまでに、化学療法単独群の患者のうちのいくつかは、病気が悪化した後にアービタックスを投与されました。これは生存時間を改善する可能性が高い。突然変異KRAS遺伝子を有する患者の全体的中央生存期間は、Erbituxを受けたかどうかにかかわらず、18ヶ月未満であった。
肝臓転移に焦点を当てたCELIM
ESMOの第2の研究は、大型の二次肝腫瘍または5つ以上の肝腫瘍を最初に手術できなかったmCRC患者111例の第II相試験であるCELIMでした。 この研究では、すべての患者がファーストラインのアービタックスを受けたが、FOLFOX6またはFOLFIRIの2種類の化学療法レジメンのいずれかを受けるよう無作為化された。これらの患者の腫瘍をKRAS遺伝子の状態について分析すると、70％が野生型KRASを有することが判明した。
CELIMの中間結果は、ドイツのドレスデンにある大学病院Carl Gustav Carusの主任研究者Gunnar Folprecht博士によってESMOで発表されました。全体として、患者の75％が治療に反応し、42％が腫瘍を十分に手術を受けるために縮小した、と彼は報告した。これらのうち35％は残存癌がなくなった。野生型KRAS患者では、79％が治療に反応し、43％が手術を受けることができ、34％が全ての癌の痕跡を除去した。 「この研究の特に興味深い発見は、非常に高い奏効率、切除可能性の点での良好な結果、患者が手術を受けるまでの短時間であった」とコメントした。患者は手術のために評価される前に8サイクルの治療しか受けなかった。彼らの腫瘍が十分に収縮していなければ、治療を続けた。しかし、ほとんどの患者は手術準備が整うまでに8サイクルの治療を必要とし、通常の手術時間はわずか5ヶ月であった。
「これらのデータとCRYSTALのデータは、Erbituxと1つの標準的な化学療法が、おそらく腫瘍が野生型KRASを示すmCRCにとって最良の選択肢であると考えている」と結論づけた。
OPUSやEVERESTのような他の研究でも示されているErbituxの成功に対するKRAS遺伝子型の影響についての証拠が増えていることは、腫瘍学者の間でEGFR標的薬の治療が検討されていることがますますコンセンサスになっています。アービタックスは、最初に、それらが野生型または変異型KRAS遺伝子を有するか否かを調べるべきである。突然変異KRAS遺伝子が検出された場合、彼らは高価なこれらの薬剤に処方されていることはないと考えている。患者はエルビタックスに十分耐えられるが、皮膚発疹を引き起こし、若干の下痢を引き起こす可能性がある。ヨーロッパの一部の国では、アービタックス治療の払い戻しは現在、野生型KRAS患者の使用に限定されています。ヴァン・カツェム教授によると、大部分の腫瘍医が今年末までにアクセスできるはずだと信じているところによると、KRASの診断検査はヨーロッパで広く利用可能になっている。 「私たちは真に治療が個人に合わせたがん治療で個人化された薬の時代に入っている」と彼は付け加えた。
その一方で、他の腫瘍バイオマーカーは、治療がどのような影響を及ぼすかをさらに正確に予測することが求められています。これはmCRCだけではなく、他のサイトのがんで起こっており、どの治療法が特定の種類の腫瘍に最も適しているかを特定するのに役立ちます。彼らのために適切な治療法を最初に得ることは、がん患者に彼らの病気を打つ最良の機会を与えるだろう。
hwww.erbitux-international.com
Olwen Glynn Owenによる執筆
glynnowen（at）macline.co.uk
