糖尿病のブレークスルー：マラリア薬を用いて形成されたインスリン産生細胞

糖尿病は現在2,900万人のアメリカ人に影響を与えている。何十年もの間、研究者らは、この疾患によって破壊された膵臓のインスリン細胞を置換しようとしてきました。画期的な研究は、アルファ細胞をインスリン産生ベータ細胞に遺伝的に変換する方法を発見したかもしれない。

疾病対策予防センター（CDC）によると、米国では第7位の主要死因として糖尿病が挙げられます。

CDCは現在、2900万人のアメリカ人がこの病気に罹っており、さらに8600万人が前糖尿病であると報告しています。

1型糖尿病は、膵臓がインスリンを産生することができないことを特徴とする。より具体的には、身体自身の免疫系は、インスリン産生に関与するベータ細胞の認識を停止する。代わりに、それらを攻撃して破壊します。

グルコースのレベルを低下させ始めるように体を通常「指示する」インスリンがなければ、血糖は細胞に入ることができず、通常はエネルギーに変換されます。その結果、グルコースは血流に詰まり、糖尿病に至ります。

何十年もの間、科学者たちは、ランゲルハンス島と呼ばれる膵臓の内分泌部に位置するため、島細胞と呼ばれることもあるこれらのベータ細胞を置き換える方法を模索してきました。

研究者らは、破壊されたβ細胞を、幹細胞および成体細胞を用いて新しいものに置き換えようと試みた。結果は勇気づけられているように見えますが、まだ成功していません。

現在、オーストリアのCeMM分子医学研究センターの研究者らは、欠けているリンクを見つけたと思われ、1型糖尿病の治癒の希望を与えている。

アルファおよびベータ細胞の役割

CeMMのグループリーダーであるステファン・クビツク（Stefan Kubicek）が率いる研究者チームは、アルファ細胞とベータ細胞の形質転換に関する様々な承認薬物の役割を調べました。彼らの発見は雑誌に掲載された

ベータ細胞に加えて、アルファ細胞および他の3つのタイプの細胞が、ランゲルハンス島を膵臓に形成し、そこでランゲルハンス島は血糖値の調節を担う。

β細胞は血糖値の低下を示すのに役立ちますが、アルファ細胞はグルカゴンを産生することによって逆になります。しかし、アルファ細胞は柔軟性があり、ベータ細胞に変換することができます。

極端なベータ細胞の枯渇の場合、アルファ細胞は、Arxとして知られるエピジェネティックレギュレーターの助けを借りて、インスリン産生ベータ細胞に変わることが示されている。

内分泌細胞は、それらの同一性を保つために調節因子を必要とする。例えば、最近の研究では、内分泌細胞が分化した後に、ベータ細胞がその同一性を維持するために、アルファ細胞エピジェネティックレギュレーターArxを積極的に抑制する必要があることが示されている。

「アルクはアルファ細胞の機能にとって重要な多くの遺伝子を制御しています」とKubicek氏は言います。「私たちの共同研究者Patrick Collombatのチームの先行研究は、Arxの遺伝子ノックアウトがアルファ細胞のベータ細胞への変換をもたらすことを示しました。

この時点で、研究者は細胞を形質転換するためにArxが必要であることを知っていましたが、プロセスに影響を与えた他の要因がヒトの生物にあるかどうかはわかりませんでした。

これを調べるために、Kubicekとチームはアルファおよびベータ細胞株を設計し、彼らの環境から単離した。彼らは細胞を分析し、Arxの欠乏が細胞にベータ・アイデンティティを与えるのに十分であり、人体からの他の因子は必要ないことを実証した。

現在、科学者は、特別に設計された完全自動アッセイを使用して、培養されたアルファ細胞で広範な承認薬物の効果を試験することができました。

研究者らは、アルテミシニン（マラリアの治療に一般的に使用される薬物群）がArxの喪失と同じ効果があることを発見しました。

言い換えれば、アルテミシニンは、膵臓アルファ細胞を機能的なインスリン産生ベータ様細胞に変換した。

「アルテミシニンがグルカゴン産生アルファ細胞のエピジェネティックなプログラムを変化させ、その生化学的機能の深刻な変化を誘発することを我々の研究で証明することができた」とKubicekは説明する。

これが起こる方法は、GABA受容体の活性化によるものである。

GABAは、島β細胞によって産生される主要な神経伝達物質である。これは、島の分泌および機能を調節する、島細胞内のトランスミッタとして機能する。

アルテミシニンは、ゲフィリンと呼ばれるタンパク質に結合することによってアルファ細胞を再形成する。このタンパク質はGABA受容体を活性化し、これは細胞シグナル伝達の中心的スイッチと同様である。より長い生化学反応の連鎖の終わりに、GABAはインスリン産生を誘発する。

Kubicekの研究は、アルファ細胞をベータ細胞に変換するのを助けるGABAを示した以前のマウス研究を確認する。これらの研究の1つはPatrick Collombatが率いており、同じ号に掲載されています。

アルテミシニンの有益な効果は、単離された細胞株実験だけでなく、モデル生物においても示された。 Kubicekとチームは、マラリア薬がベータ細胞質量を増加させ、ゼブラフィッシュ、マウス、およびラットにおいて恒常性を改善したことを示した。

魚、げっ歯類、およびヒトのアルテミシニンの分子標的が非常に似ているため、ヒトにおいても同じ効果が起こる可能性が高い、と著者らは述べている。

「明らかに、アルテミシニンの長期的な効果を試験する必要があります。特に、ヒトアルファ細胞の再生能力は未知であり、さらに新しいベータ細胞は免疫系から保護されなければなりませんが、アルテミシニンの発見その作用機序は完全に新しい1型糖尿病治療の基盤となりうる」と語った。

Dr. Stefan Kubicek

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