結腸直腸癌：新規で毒性の低い薬剤ターゲット

イギリスのロンドンにあるFrancis Crick Instituteの研究者チームは、腸癌治療のための新しい治療法を探求しました。彼らは、既存の薬物よりも毒性が低いと約束する薬物ターゲットを発見した。

米国では、米国がん協会（ACS）によると、結腸直腸癌は2017年に135,430人に影響を及ぼすと予測されています。 ACSの見積もりによると、男性21人中1人と女性23人中1人が危険にさらされている。

この疾患の現在の治療選択肢には、手術、放射線またはアブレーションなどの局所治療、または化学療法、免疫療法、およびある種の標的療法を含む全身治療が含まれる。

しかし、新しい研究の上級研究員であるVivian Li氏は、「現在の大腸癌治療は一般的に一般的であり、標的療法は将来の個別化医療の発展に役立つ」と説明している。

新しい研究は、「腸がん治療の治療標的として大きな可能性を秘めている」タンパク質を同定している、とFrancis Crick InstituteのグループリーダーでもあるLi氏は付け加えている。

Francis Crick Instituteの研究者であるLaura Novellasdemuntはこの論文の最初の著者であり、その発見は雑誌に掲載されています。

APC遺伝子とWntシグナル伝達の研究

著者らが説明するように、結腸直腸癌は、いわゆるAPC遺伝子における突然変異と関連している。その健常な形態では、APC遺伝子は、腫瘍サプレッサーとして働くAPCタンパク質をコードする役割を担う。

APC遺伝子は通常、細胞が異常にならないようにし、癌が広がるのを効果的に阻止します。しかし、遺伝子の変異型は、結腸直腸癌を含む様々な疾患と関連している。実際、この突然変異は結腸癌発症リスクの10〜20％の増加と関連している。

APC遺伝子突然変異は、Wnt経路と呼ばれるある種の細胞シグナル伝達経路を過剰活動性にするようである。

Novellasdemuntとその同僚が説明しているように、Wnt経路は、成人組織の恒常性を制御する上で重要であるか、または組織内の細胞増殖と細胞死との間の適切なバランスを維持する。

この理由から、Wntシグナル伝達を標的とする治療的介入の大部分は、身体の複数の部分に対して有毒であることが判明している。

「Wntシグナル伝達を麻薬中毒などのWnt依存性正常組織発生に不可避的に引き起こし、完全な抗腫瘍効果を制限するだろう」と著者らは書いている。

しかし、CRISPRゲノム編集ツールを使用することにより、研究者は異なる点でAPC遺伝子を除去し、病理レベルでWntを活性化する特定の遺伝子変異を見出した。

同定された遺伝子変異体は、USP7と呼ばれるタンパク質をコードした。遺伝子編集と薬物を使用して、研究者はこのタンパク質を枯渇させることができました。

このタンパク質を枯渇させることにより、悪性細胞におけるWntシグナル伝達の減少およびマウスにおける腫瘍成長の遅延がもたらされた。注目すべきことに、介入は、健常細胞におけるシグナル伝達を妨げることなく、腫瘍細胞においてのみWntシグナル伝達を標的とした。

「USP7のWnt活性化の役割はAPC変異に特異的であるため、結腸直腸癌の腫瘍特異的治療標的として使用することができる」と著者らは書いている。

「腸癌を治療するために、より効果的で低毒性の薬物を見つける必要が長い間続いています。[…]将来的に患者の治療法の基礎を提供する可能性のある新薬標的を発見しました。

ローラ・ノヴェラスダムント

次に、研究者らは、USP7タンパク質コード遺伝子を欠失させることが、マウスの結腸直腸癌を完全に予防するかどうかを調べる予定である。