体内の細胞の生死は厳しく規制されています。これは正常な機能と損傷を制限するために不可欠です。しかし、細胞死は副作用を伴うことがあり、それが機能しない場合、私たちの健康は危険にさらされます。
毎日、500億個以上の細胞が私たちの体内で死亡しています。これらはランダム事象ではなく、プログラム細胞死と呼ばれる微調整された生物学的メカニズムの一部です。
ヒトを含む多細胞生物は、体内の細胞数を厳密に守る必要があります。細胞が分裂しなかった場合、これは簡単ですが、血液、皮膚、腸の内面などの一部の領域では常に新しい細胞が生成されます。
細胞死は、過度の損傷細胞が蓄積するのを阻止する。このバランス、すなわち恒常性は、健康な生物を維持し、病気を予防するために不可欠です。これは細菌やウイルスに感染した細胞がこのように除去されるため、病原体に対する防御の重要なメカニズムでもあります。
通常の状況下では、死に至る細胞は免疫系によってリサイクルされる。しかし残念なことに、プログラムされた細胞死は絶対的なメカニズムではありません。
物事がうまくいかないと、それは悲惨な結果をもたらす可能性があります。癌、自己免疫状態、および神経変性は、すべて正常細胞死および細胞クリアランスの失敗に関連している。
多くのパス、1つの結果
細胞が死ぬことができるいくつかの異なる方法があります。細胞死の根源にあるものが何であれ、組織に宿された死体は永遠にくっつくことができません。ここでは、特化した白血球や上皮細胞、飲み込んだり飲み込んだりすることができる細胞である食細胞の領域に入ります。
貪食細胞は、死にかけている細胞によって放出された「find-me」シグナルを探し出し、「eat-me」シグナルに遭遇したときにそれを包み込むために、私たちの組織をパトロールします。彼らはまた、炎症のゲートキーパーであり、細胞死は炎症を起こす可能性があり、結果が異なる可能性があります。
アポトーシス
アポトーシスは細胞死の最も一般的な形態であり、プログラムされた細胞の自殺と呼ばれる。
アポトーシスの間、細胞は壊され、貪食細胞によって容易にリサイクルされる小さな自己完結型片にパッケージングされる。
アポトーシスは、損傷したDNAまたは低酸素などのストレスシグナルの蓄積によって、しばしばキックスタートする。これはミトコンドリアの膜にリークを引き起こす。ミトコンドリアは細胞内の酸素をエネルギーに変換する強力なものである。いったんミトコンドリアが損傷すると、細胞は真に死体になる途上にある。
アポトーシスは外部トリガーによっても開始することができる。これらは、細胞上のいわゆるデスレセプターを活性化する。
貪食細胞をパトロールしてアポトーシス細胞を包み込むことを容易にするために、強力な「find-me」および「eat-me」シグナルを放出する。
壊死
壊死性細胞死の主な特徴は、細胞膜の破裂をもたらす腫れである。これは、空気がタイヤから漏れて穿孔されるのと同じように、セルの内部から成分が漏れ出ることにつながる。
壊死は、高温または高圧に応答して起こる。科学者たちは、これが細胞による特異的活性を必要としないので、これを受動的な壊死形態と呼んでいる。
しかし、ネクローシスの2つの形態 – ネクローシスおよびパイロトーシス – が、細胞によって活発に調節され、プログラムされた細胞死の特殊化形態として現在認識されている。
受動的壊死と同様に、腫れは細胞を破裂させる。しかし、内部で、緊密に統合された一連のイベントが行われます。
ネクロトーシスは、アポトーシスを抑制することができる特定の病原体が細胞を感染させるときに起きるバックアップシステムであるという証拠がいくつかあります。
ネクロトーシスおよびパイロトーシスの両方が、病原体感染の免疫系を警告するために炎症を積極的に開始すると考えられている。これらのプロセスはセルをバーストさせるので、セル内のコンポーネントが周囲の空間にこぼれ落ちます。これらは、危険信号、または損傷関連分子パターン（DAMP）として作用する。
貪食細胞および他の免疫細胞は、作用に持ち込まれて炎症を引き起こすことによって、DAMPに強く反応する。
「この技術は、先天的免疫に対する進化的に貴重な貢献であり、病原体に感染した細胞の死滅とDAMPの放出による免疫系への警告とを組み合わせる」と、プログラム細胞死に関する最近のレビューの著者は述べた。
これはネクロトーシスおよびパイロトーシスに特異的であり、細胞成分がきちんとパッケージされているアポトーシスの間には通常起こらない。しかし、食細胞がアポトーシス細胞を迅速に消失しなければ、これらの細胞は壊死を起こして炎症を引き起こす可能性がある。
オートファジー
通常の状況下では、オートファジーは生存促進メカニズムである。栄養飢餓に反応して、細胞はその内部の一部を消化することによって必須の栄養を得ることができる。
しかし、それはまた、細胞のストレスに対抗する方法を提供する。これは、タンパク質が凝集して細胞機構に損傷を与えたときに起こり得る。
オートファジーは、細胞が犯人を消化することによって危険を除去することを可能にする。科学者たちは、オートファジーそのものが細胞死を誘発する可能性があると信じているが、これはまれで高度に特殊な出来事である可能性がある。
オートファジーは、発達中に組織が形成されるときに確かに役割を果たすことが知られており、アポトーシスおよびネクロトーシスの両方に寄与すると考えられている。
細胞死の厳密な調節は、組織内の機能的細胞のバランスを維持し、感染を予防するために必要である。
これが損なわれれば、細胞死のシグナル伝達に関する最近の記事が指摘しているように、重篤な結果を招く可能性があります。
「細胞死を誘発するシグナル伝達経路の調節は、がんや自己免疫（細胞死が少なすぎる）や変性疾患（細胞死が多すぎる）などの壊滅的な疾患の発症につながる可能性がある」
ダグラス・R・グリーン博士、テネシー州メンフィスのセントジュードチルドレンズリサーチ病院
プログラムされた細胞死がうまくいかないとき
癌細胞は、私たちの免疫系を回避し、死を避ける際のマスターです。がんが遠隔部位に広がったり転移したりすると、致死細胞は細胞死の経路を克服して、その過程で死亡しないようにする必要があります。
多くの癌は、アポトーシス、ネクローシス、およびオートファジーシグナル伝達経路の成分をハイジャックすることによって、これを行うための洗練されたメカニズムを開発している。これらを無効にすることによって、癌は身体に広がったときに細胞死を回避することができます。
Anoikisは、通常の環境から切り離され、体内の新しい家庭にいる細胞で起こる、アポトーシスの特殊な形態です。これは、がん細胞が広がるのを防ぐのに不可欠です。
しかし、癌は、私たちの体に新しい家を見つけるために、アノキスが致命的な遠足を短くするのを防ぐ巧妙な方法を進化させました。
いくつかのがん治療薬は、これらのプロセスを再開し、がん細胞を殺すために、プログラムされた細胞死を標的とする。しかし、細胞死の経路は孤立して起こるわけではなく、あるタイプの細胞死を活性化しても、細胞が別の経路に切り替わらず、したがって治療効果が回避されるという保証はない。
癌を超えて
ネクロトーシスおよびパイロトーシス、およびある程度アポトーシスに続くDAMPの放出に対する炎症応答は、即時および長期の結果の両方を有し得る。
DAMPによって誘導される炎症は食細胞を越えて到達し、全身的または全身的な炎症を引き起こす可能性がある。これは、今度は生命を脅かす敗血症につながる可能性があります。
科学者らは、ネクロトーシスといくつかのCOPDやアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患との関連を理解し始めています。パイロトーシスはまた、最近、全身性エリテマトーデスの発症に関与している。
アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含む神経変性疾患における細胞死は、損傷細胞のアポトーシスを介して起こると考えられている。
ネクロトーシスはまた、ハンチントン病だけでなく、筋萎縮性側索硬化症にリンクされている、と科学者はますます炎症および神経変性との間のリンクを見ています。
疾患とプログラムされた細胞死との間のこの複雑な相互作用に取り組むためには、多数のシグナル伝達経路および関連するプロセスの全体像が必要であろう。
これらの経路間のクロストークは、潜在的に細胞死プログラムのための多数のバックアップメカニズムを提供し、なぜ単一のプログラムの阻害が生物に軽微な結果をもたらすのかを説明することができる。
Douglas R. Green、Ph.D.
完全な画像が出現すると、癌転移、過度の炎症、および神経変性を予防するための治療的介入によって細胞死に対処することが可能になる可能性がある。したがって、プログラムされた細胞死は正常かつ重要ですが、時には狂ってしまい、重大な健康上の問題を引き起こす可能性があります。
