2型糖尿病は、代謝障害ではなく自己免疫疾患として再定義される過程にあるとNature Medicineに発表された新しい研究の知者は述べています。その結果は新しい糖尿病治療につながる可能性があります血糖をコントロールしようとしている。
この研究の一環として、研究者らは、免疫系における成熟B細胞を標的とし、排除する抗CD20抗体が、その病気を発症しやすいラボラトリーで発症2型糖尿病を止め、血糖値を正常に戻すことを示した。
RituxanおよびMabTheraという商品名で米国で販売されている抗CD20は、ヒトのいくつかの自己免疫疾患および血液癌の治療薬として既に承認されていますが、糖尿病のヒト以外の人々に対して作用するかどうかを調べるためにはさらなる研究が必要です。
研究者らは、2型糖尿病（インスリン産生細胞が破壊される第1型糖尿病とは異なり）の特徴であるインスリン抵抗性は、B細胞および他の免疫細胞が身体の組織を攻撃する結果であると考えています。
共同創設者のダニエル・ウィナー（Daniel Winer）は現在カナダのトロント大学（University of Toronto inOntario）の大学保健ネットワークの内分泌病理学者で、米国カリフォルニア州スタンフォード大学医学部のポスドク学者として研究に取り掛かった。彼は、
「私たちは、純粋に代謝疾患ではなく、自己免疫疾患としてアメリカで最も一般的な疾患の1つを再定義する過程にあります。
「この研究は、人々が肥満について考える方法を変え、医師が2型糖尿病の免疫調節治療に焦点を移そうとしているため、何年も医学に影響を及ぼすだろう」と付け加えた。
この発見は、免疫系が膵臓のインスリン産生細胞を攻撃して破壊する1型糖尿病に近い代謝性疾患であると現在まで考えられている2型糖尿病を引き起こす。
2型糖尿病は、身体の組織が次第にインスリンに耐性を示すようになると起こります。インスリンは、食事中のグルコースをモップアップし、細胞に輸送してエネルギーに変換するホルモンです。
私たちは2型糖尿病で組織がインスリン抵抗性になる原因は何もわかりませんが、それは肥満と関連しており、家族での栽培に関連していることがわかっています。
共同研究の最初の著者はDaniel Winerと一緒に、双子の兄弟Shawn Winer、トロント大学の病気の子供のための病院、スタンフォードの研究員Lei Shenです。上級著者はスタンフォードの病理学教授エドガー・エンングルマンであり、スタンフォードの血液センターのディレクターでもあります。
数年前、DanielとShawn Winerは、T細胞（主に細胞媒介免疫応答に関与する）やB細胞（主に抗体応答に関与する）を含む免疫細胞が、内臓を取り囲んで保護する脂肪組織に炎症を引き起こす可能性があると考え始めた。
高脂肪、高カロリーの食餌を与えたマウスは、脂肪細胞が血小板よりも速く増殖する結果、このタイプの炎症を引き起こします（2型糖尿病のヒトでも同様のことが起こります）。したがって、脂肪細胞は、免疫系のクリーンアップ細胞であるマクロファージが一緒に出てきて、内容物をこぼさずに死滅し始めます。
Englemanは言った：
「この免疫反応は、脂肪組織に大混乱を引き起こす」
研究者らは、反応をより詳細に研究することによって、マクロファージだけでなく、T細胞およびB細胞も含み、徐々に残りの脂肪細胞がインスリンに応答する能力を阻害し、脂肪酸が血液中に浸透することを発見した。
血中の脂肪酸が高すぎると、脂肪肝疾患、高コレステロール、高血圧、さらには体内のインスリン抵抗性につながります。
研究者は、当時の彼らのアイデアをテストするために（ショーン・ワイナーの最初の著者としてのNature Medicineの2009年論文もこの初期の研究を記述しています）、研究者は研究室のマウスに高脂肪、高カロリー食を与えました。肥満になり、血糖値が上昇し始めた。しかし、研究者らはT細胞の働きを阻止すると、免疫系の細胞が組織内の細胞の内部を誘発するようになると、マウスは糖尿病を発症しなかった。
彼らは、T細胞を刺激し抗体を産生することによって働く細胞であるB細胞を調べ始めました。 B細胞に興味があったのは、彼らが作る抗体が感染から身体を保護するだけでなく、病気を引き起こす可能性があるからです。
この作業のために、彼らはB細胞が欠如するようにマウスを遺伝子操作した後、高脂肪、高カロリー食に入れ、インスリン抵抗性を発症しないことを発見しました。しかし、これらのマウスにB細胞または抗体（インスリン抵抗性マウス）のB細胞または抗体を注射すると、グルコースを代謝する能力が低下し、インスリンの絶食レベルが上昇した。
このような影響がヒトで起こるかどうかを調べるために、研究者は年齢と体重に合わせた32人の太りすぎの人を調べ、インスリンに対する感受性のみを差し引いた。
彼らは、インスリン抵抗性の人は自分のタンパク質のいくつかに対して抗体を作り、インスリン抵抗性でないものはそれらの抗体を持たないことを発見しました。
ダニエル・ウィナーは、これは、ヒトにおけるインスリン抵抗性の発達が、体内のタンパク質を標的とすることを必要とすることを「非常に示唆している」と語った。
「これはインスリン抵抗性の概念を自己免疫に結びつけている」と彼は説明する。
ウィナー氏は、「インスリン抵抗性の発症を予防する可能性のある抗体群を特定できれば、むしろ安全ではない免疫反応を引き起こす2型糖尿病ワクチンを開発することが可能になるだろう」と同氏は推測している。
研究の最終段階で、研究者らは、高脂肪、高カロリー食を6週間与えたマウスのFDA承認抗CD20抗体リツキシマブに対するマウス対応物の効果を試験した。それらは、抗CD20が成熟B細胞上にラッチし、それらを破壊の標的にしたことを示した。
しかし、抗CD20は新しいB細胞の作製を止めませんでした：最初の治療期間後、マウスはグルコース代謝能を改善し、インスリンの絶食レベルは上昇しましたが、しばらくしてから、 40日目に、B細胞の新たなバッチが生成されたので、再びインスリン抵抗性を発症し始めた。
研究者らは、リツキシマブがヒトにおいて、特にそれらのタイプ2の糖尿病が既に確立されている場合には、同じように機能するとの結論への飛び跳ねを警告した。
Englemanは、ヒトでこれらの効果を証明し、臨床試験での治療法を成功裏にテストするまでは、「免疫調節が潜在的なヒトの治療法と見なされるべきだということを強く示唆している」としながらも、「ダイエットと運動は、ヒトにおける糖尿病 “と呼ばれる。
この研究の資金は国立衛生研究所から来たものです。スタンフォード大学のダニエル・アンド・ショーン・ウィナー（Daniel and Shawn Winer）、トロントの病気の子供のための病院（The Hospital for Sick Children for Toronto）は、この研究に記載されているB細胞および他の薬剤の使用に関して共同特許出願を行った。
「B細胞は、T細胞の調節および病原性IgG抗体の産生を介してインスリン抵抗性を促進する」
ダニエル・ア・ウィナー、ショーン・ウィナー、レイ・シェン、ペルシスPワディア、ジェイソン・ヤンタ、ジェフリー・パルツァー、ヒューバート・ツーイ、ピー・ウー、マシュー・グービッドソン、マイケル・アロンソ、ヒューイ・X・レオン、アレック・グラスフォード、マリア・カイモール、ジャスティン・ア・ケンデル、トーマス・F・テダー、TraceyMcLaughlin、David B Miklos、H-Michael Dosch＆Edgar G Engleman。
NatureMedicine、オンラインで公開：2011年4月17日
DOI：10.1038 / nm.2353
出典：スタンフォード大学医学部（プレスリリース2011年4月17日）
執筆者：キャサリン・パドック博士
