大切なユーザー様へ!サイト上の全ての資料は、他の言語から翻訳されたものです。最初に、翻訳のクオリティについてお詫び申し上げると同時に、これらが皆様にとって有益なものであることを願っております。ご多幸の祈りを込めて 管理者より。Eメール:[email protected]

突破口:研究者がアルツハイマー病の遺伝子を修正

画期的な研究は、アルツハイマー病の最もよく知られた遺伝的危険因子がヒトの脳細胞にどのように兆候を引き起こすかを初めて示しています。また、科学者は遺伝子を修正し、その有害な影響を消滅させた。

DNA鎖

アルツハイマー病の発症におけるアポリポタンパク質(APOE)遺伝子の複雑な役割は広く研究されている。

例えば、研究者らは、APOE4遺伝子変異体の1コピーを有することは、アルツハイマー病のリスクを2〜3倍上昇させることを知っている。

そして、この遺伝子変異体の2つのコピーを持つことは、人々を12倍高いリスクにさらすことになる。

通常、APOEの役割は、同じ名前のタンパク質を作成するための指示を提供することです。

脂肪と組み合わせて、APOEは、血流全体でコレステロールのレベルを輸送し、調節するのに役立つリポタンパク質を作り出します。

しかし、E4バージョンの遺伝子は脳に特に障害を与えていると思われ、いくつかの研究により、この遺伝子変異が有毒なアミロイドβおよびタウの蓄積のリスクを高めることが示されている。

しかし、それはなぜですか?この遺伝子のE4変異体は、他の変異体よりもはるかに有害なものになるのはなぜですか?

カリフォルニア州サンフランシスコのグラッドストーン研究所(Gladstone Institutes)の研究者は、知りたいと思っていました。彼らの発見はちょうど雑誌に掲載されている

APOE4は初めてヒト細胞で研究された

より具体的には、研究者らは、APOE4遺伝子を壊滅的にするE3とE4変異体の間の、まだ決定的ではない重要な違いを突き止め、理解したかった。

研究者らは、APOE3がその機能のいくつかを失うようにするE4変異体について疑問を呈した。それとも、より多くのAPOE4が毒性作用を持つのでしょうか?

サンフランシスコ、カリフォルニア大学サンフランシスコの神経学と病理学の教授であるYadong Huang博士は、この疑問の重要性について説明しています。

「この問題は、タンパク質の機能が失われたために引き起こされたものであれば、それらの機能を補うためにタンパク質レベルを上昇させたいと考えている」と彼は述べている。

しかし、タンパク質の蓄積が毒性の機能につながるならば、タンパク質の生産を低下させてその有害な影響を阻止したい」

調べるために、研究者らはヒト細胞の疾患をモデル化し、ヒト脳細胞に対するAPOE4の効果を初めて調べた。 Huang博士は、疾患モデルを変えること自体がアルツハイマー病研究の大きな舞台となった理由を説明しています。

「多くの薬はマウスモデルで美しく働いているが、これまでのところ臨床試験には失敗している」と、このマウスモデルが実際に人間の病気を模倣していないという懸念がある。

マウスとヒトの研究:

APOE4遺伝子を2コピー持っているアルツハイマー病患者の皮膚細胞に幹細胞技術を適用したHuang博士と彼のチームは、ニューロンを作った。

研究者らは、アルツハイマー病を患っていない人の皮膚細胞を用いて脳細胞を作り、APOE3遺伝子を2コピー持っていた。

研究者らは、ヒト脳細胞において、APOE4タンパク質は「病原性コンフォメーション」を有することを発見した。これは、異常な形態を有し、それが適切に機能しないことを意味し、一連の病気の原因となる。

すなわち、「APOE4発現ニューロンはタウリン酸化レベルが高かった」と著者は書いている。「アミロイドβペプチドの産生増加とは無関係であり、GABA作動性ニューロン変性を示した」と著者らは書いている。

重要なことに、彼らはまた、「APOE4は、ヒトにおいてはアミロイドβ産生を増加させたが、マウスのニューロンでは増加させない」ことを見出した。

「APOE4がアミロイドベータに与える影響には重要な種差があります」と最初の研究者Chengzhong Wangは説明します。

「マウスのニューロンではアミロイドベータの産生が増加しておらず、マウスとヒトの間の薬物の有効性に関する矛盾の一部を説明する可能性があります。これは将来の薬物開発にとって非常に重要な情報になるでしょう。

王Chengzhong

欠損遺伝子の訂正

次に、Huang博士とチームは、それがAPOE3の喪失か、またはその病気を引き起こしたAPOE4の蓄積であるかどうかを見たかった。

そこで、彼らは、タンパク質のE3またはE4変異体を産生しなかったニューロンを、APOE4を加えた細胞と比較した。

前者は正常に動作し続けたが、APOE4を添加するとアルツハイマー病様の病変が生じた。これにより、病気を引き起こすのはAPOE4の存在であるという事実が確認された。

最後のステップとして、黄教授と彼のチームは、欠陥遺伝子を修正する方法を探しました。この目的のために、彼らは以前に開発されたAPOE4「構造補正器」を適用した。

APOE4の構造を変えてAPOE3のように見えるように、同じ構造矯正器が黄教授が率いる先の研究で示されています。

この化合物をヒトAPOE4ニューロンに適用することによって欠陥が修正され、それにより疾患の兆候が排除され、正常な細胞機能が回復し、細胞がより長く生存するのを助ける。

研究者らは、

APOE4を発現しているニューロンを小分子構造補正剤で処理することは有害な影響を改善し、APOE4の病原性の矯正がAPOE4関連の[アルツハイマー病]の治療可能なアプローチであることを示しています。

Like this post? Please share to your friends: